No se tiene una idea clara sobre el origen del pueblo, las primeras referencias documentales aparecen en 1138. Se han encontrado enterramientos pertenecientes a la población indígena de Osicerda, que acuñó moneda como municipium Osicerda. Se trata de una población ibérica posteriormente romanizada, aunque no es clara su correspondencia con Osera de Ebro, podría situarse tal vez en el Bajo Aragón.
Durante la Edad Media y moderna el terreno perteneció a varios señores feudales: A los Comel, señores de Alfajarín, de 1348 a 1382, a la Baronía de Quinto en el siglo XV, y desde 1626 fue marquesado.
El nombre de Osera tiene dos posibles significados: uno que cuenta que antiguamente los osos bajaban del monte a beber agua a esta zona y otro que puede referirse al pueblo como un lugar donde se han hallado multitud de huesos. Históricamente, la villa siempre ha mantenido el mismo número de habitantes que en la actualidad.
En el centro de Osera se encuentra la torre del campanario de la iglesia de Santa Engracia (construida en 1575 y restaurada en 1985), junto a ella los restos de lo que un día fue un castillo medieval. Las fiestas en honor a San Martín (en noviembre) es una de las fechas clave para Osera.
